Melanie McDowell: Membranprotein-Biogenese am Endoplasmatischen Retikulum

Melanie McDowell: Membranprotein-Biogenese am Endoplasmatischen Retikulum

*Ab Februar 2022!*

Wir wollen ein molekulares Verständnis von zellulären Transportwegen für die Zielführung und die Insertion von Membranproteinen am Endoplasmatischen Retikulum erlangen. Dazu greifen wir auf einen multidisziplinären Ansatz aus Strukturbiologie, Biophysik und Biochemie zurück.

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Werde Mitglied unseres multidisziplinären und kooperativen Teams! Positionen auf allen Ebenen (Postdoc, Doktorand, Laborant) sind in Kürze verfügbar. Interessierte Bewerber:innen wenden sich mit einem Lebenslauf und einem kurzen Motivationsschreiben an Melanie McDowell.

Unser Fokus

Rund ein Drittel aller Proteine in eukaryotischen Zellen findet man in der Zellmembran, wo sie eine fundamentale physiologische Rolle spielen und das Hauptziel von Arzneistoffen darstellen. Jedoch müssen Membranproteine erst zur korrekten Membran transportiert und eingebaut werden, bevor sie ihre Funktion wahrnehmen können. Für die große Mehrheit von Membranproteinen beginnt der erste Teil dieser Biogenese mit der Synthese im Zytosol und der Insertion in die Membran des Endoplasmatischen Retikulums (ER) durch zelluläre Transportwege. Die Zielführung und Insertion dieser Transportwege muss dabei die biophysikalischen Hürden überwinden, die durch die wasserunlöslichen Transmembrandomänen (TMDs) von Membranproteinen gegeben sind. Zuerst erkennen zytosolische Targeting-Faktoren neu synthetisierte TMDs und schirmen diese ab, um deren Aggregation im wässrigem Zytosol zu verhindern. Danach führen Membraninsertasen TMDs durch die polare Membranoberfläche und orientieren diese korrekt in der Lipiddoppelschicht. 

Auf Grund des großen Repertoires an eukaryotischen Membranproteinen sind verschiedene Transportwege für die Zielführung und die Insertion am ER nötig. Unsere Arbeit zielt darauf ab die molekularen Mechanismen dieser fundamentalen Prozesse zu verstehen, wobei wir dazu hauptsächlich die Struktur dieser Targeting-Faktoren und Insertasen mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) und Röntgenkristallographie aufklären. Mittels biophysikalischer Methoden, in vitro Rekonstruktionsansätzen und der Extraktion von nativen Proteinkomplexen versuchen wir ebenfalls zu verstehen wie diese Komponenten miteinander interagieren und wie die einzelnen Transportwege sich gegenseitig beeinflussen.

Ausgewählte Publikationen

 

1.
M. A. McDowell*, M. Heimes* and I. Sinning
Structural and molecular mechanisms for membrane protein biogenesis by the Oxa1 superfamily
Nat Struct Mol Bio 28, 234-239 (2021)
2.
M. A. McDowell, M. Heimes, F. Fiorentino, S. Mehmood, Á. Farkas, J. Coy-Vergara, D. Wu, J. Reddy Bolla, V. Schmid, R. Heinze, K. Wild, D. Flemming, S. Pfeffer, B. Schwappach, C. V. Robinson and I. Sinning
Structural basis of tail-anchored membrane protein biogenesis by the GET insertase complex
Molecular Cell 80 (1), 72-86.e7 (2020)
3.
M. A. McDowell*, A. M. P. Byrne*, E. Mylona, R. Johnson, A. Sagfors, V. F. Crepin, S. M. Lea and G. Frankel
The S. Typhi effector StoD is an E3/E4 ubiquitin ligase which binds K48- and K63-linked diubiquitin
Life Science Alliance 2(3), e201800272 (2019)
4.
M. A. McDowell, J. Marcoux, G. McVicker, S. Johnson, Y. Fong, R. Stevens, L. A. H. Bowman, M. T. Degiacomi, J. Yan, A. Wise, M. E. Friede, J. L. P. Benesch, J. E. Deane, C. M. Tang, C. V. Robinson and S. M. Lea
Characterisation of Shigella Spa33 and Thermotoga FliM/N reveals a new model for C-ring assembly in T3SS
Mol Microbiol 99, 749-766 (2015)
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