Kationen, die für die RNA-Faltung und -Funktion verantwortlich sind

Kationen, die für die RNA-Faltung und -Funktion verantwortlich sind

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Metallkationen sind für die RNA-Faltung und -Funktion unverzichtbar, zwei miteinander verbundene und lebenswichtige physiologische Prozesse. Wenn wir detaillierte Einblicke gewinnen, können wir Kationen gezielt einsetzen, um die Strukturbildung, die biologische Funktion und sogar die Genexpression zu manipulieren. Darüber hinaus sind Metallkationenmängel mit schweren neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs verbunden. Ein grundlegendes Verständnis von Metallionen und RNA ist daher unerlässlich, um Fortschritte in der modernen Medizin voranzutreiben und neue RNA-basierte Werkzeuge für Therapeutika zu entwickeln.

Die Auflösung der Rolle von Metallkationen ist experimentell schwierig, da die Auflösung von Techniken nach dem Stand der Technik nicht ausreicht, um die genauen Wechselwirkungen zu charakterisieren. Hier können Berechnungsmethoden wichtige Erkenntnisse liefern. Unsere Arbeit kombiniert modernste Simulationsmethoden und einen konsistenten Bottom-up-Modellierungsansatz als Rahmen für ein gründliches Verständnis von Metallkationen und RNA. Dies ermöglicht uns einen umfassenden Überblick über Kation-RNA-Wechselwirkungen in Systemen, die von grundlegenden Strukturmotiven bis zu großen, biologisch relevanten und katalytisch aktiven RNA-Makromolekülen reichen.

Optimierte Kraftfelder für ein- und zweiwertige Metallkationen

Um den Mechanismus zu erfassen, durch den verschiedene Kationen die RNA-Faltung und -Funktion beeinflussen, ist eine genaue Parametrisierung der Kationen entscheidend. Wir haben die Kraftfeldparameter für acht verschiedene ein- und zweiwertige Metallkationen systematisch optimiert, darunter Li+, Na+, K+, Cs+, Mg2+, Ca2+, Sr2+ und Ba2+. Unsere optimierten Parameter stellen ein robustes und effizientes Modell dar, um ionenspezifische Bindungsaffinitäten, Ionenbindungskinetik und Ionenkonkurrenz quantitativ zu erfassen.

RNA und die Hofmeister-Reihe

Eine Vielzahl von physikochemischen Eigenschaften, an denen RNA beteiligt ist, hängt von der Art des in Lösung vorhandenen Metallkations ab. All-Atom-Molekulardynamik-Simulationen ermöglichen es uns, mikroskopische Einblicke in den Ursprung dieser ionenspezifischen Effekte zu gewinnen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Bindungsstellen, an denen Phosphatgruppen beteiligt sind, bevorzugt Metallkationen mit hoher Ladungsdichte (wie Mg2+) in Konformationen der inneren Kugel binden, während Bindungsstellen, an denen N7- oder O6-Atome beteiligt sind, bevorzugt Kationen mit niedriger Ladungsdichte (wie K+) binden. Die Bindungsaffinität folgt daher einer direkten Hofmeister-Reihe am Rückgrat, ist jedoch an den Nukleobasen umgekehrt.

Coarse-grained Modell für doppelsträngige RNA

Wir haben kürzlich eine coarse-grained Beschreibung doppelsträngiger RNA entwickelt, die auf quantenmechanischen Berechnungen basiert. Die strukturellen und mechanischen Eigenschaften des grobkörnigen Modells stimmen gut mit den experimentellen Daten überein. Das Modell ist rechnerisch effizient und ermöglicht es uns, die Zeit- und Längenskalen zu erweitern, auf die Computersimulationen zugreifen können.


Weiterführende Literatur

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Mamatkulov, S. and Schwierz, N.
Force fields for monovalent and divalent metal cations in TIP3P water based on thermodynamic and kinetic properties.
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Coarse-Grained Double-Stranded RNA Model from Quantum-Mechanical Calculations.
J. Phys. Chem. B,122(32), 7915-7928, 2018 (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpcb.8b03566)
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