Den Mechanismen der Cystinurie auf der Spur

Calcium-Ionen binden den Cystin-Transporter und sorgen für korrekten Transport und Funktion

25. Mai 2022

Ein Team des Max-Planck-Instituts für Biophysik (Frankfurt am Main), der Jikei University School of Medicine (Tokio) sowie der Nara Medical University (Nara) in Japan erforschte die molekularen Mechanismen einer genetisch bedingten Krankheit namens Cystinurie, indem es die Struktur und Funktion des verantwortlichen Aminosäuretransporters, bekannt als b0,+ oder b0,+AT-rBAT-System, studierte. Mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie wurde die Struktur von b0,+AT-rBAT vom Schaf in Lipid-Nanodiscs aufgeklärt: Sie zeigt den superdimeren (b0,+AT-rBAT)2-Komplex in einer gekrümmten Lipid-Doppelschicht. Die Strukturen zeigen außerdem ein bisher nicht charakterisiertes Calcium-Ion, das eine Schlüsselrolle bei der Stabilisierung des super-dimeren Komplexes zu spielen scheint. Die Ergebnisse erklären, wie einige der bekannten Mutationen bei Cystinurie zu Mängeln im Proteintransport führen.
 

Cystinurie ist eine Erbkrankheit, bei der eine gestörte Aminosäure-Rückresorption in der Niere zu einer übermäßigen Ausscheidung von Cystin und dibasischen Aminosäuren in den Urin führt. Da Cystin dazu neigt, in wässriger Lösung zu kristallisieren, leiden die Patienten an Nierensteinen, was manchmal zu Nierenversagen führt. Zwei Proteine sind an der Krankheit beteiligt, rBAT und b0,+AT, deren Mutationen unterschiedliche Phänotypen aufweisen, die als Typ I und Nicht-Typ I bezeichnet werden. Obwohl die Positionen der krankheitsverursachenden Mutationen in jahrzehntelangen Studien ausfindig gemacht wurden, blieben die molekularen Mechanismen, durch die diese Mutationen zu Cystinurie führen, schwer zu ergründen.

Mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie und mehrerer biochemischer und zellbiologischer Methoden fand die Gruppe heraus, dass Calcium-Ionen in der extrazellulären Domäne von rBAT zwei Moleküle des rBAT-b0,+AT-Komplexes aneinander binden und einen Proteinkomplex bilden, der als Superdimer bezeichnet wird. Die Calcium-Bindung fördert den Transport von rBAT-b0,+AT vom endoplasmatischen Retikulum zur Plasmamembran und ermöglicht so die Funktion des Transporters am richtigen Ort. Es wurde festgestellt, dass eine der häufigen Cystinurie-Mutanten, T261M, das Superdimer unterbricht und dadurch die Plasmamembranlokalisierung verhindert. Dies war der erste Nachweis, dass Defekte in der Superdimerisierung die Krankheit verursachen können.

"Das Ergebnis war anfangs unerwartet," sagt Yongchan, "aber als wir die Rolle von Calcium und der Superdimerisierung mit Hilfe mehrerer biochemischer Methoden untersuchten, kamen wir allmählich zu der Überzeugung, dass diese beiden Faktoren eine Schlüsselrolle bei der Biogenese und den krankheitsbedingten Mutationen dieses Transporters spielen." Obwohl die Studie nicht direkt zeigt, wie wir die Krankheit heilen können, bietet sie doch eine neue Perspektive für das Verständnis der Cystinurie.

Weitere interessante Beiträge

Zur Redakteursansicht